冷凍干燥技術(shù)原理

??第一節(jié)冷凍干燥技術(shù)原理

干燥是保持物質(zhì)不致腐敗變質(zhì)的方法之一。干燥的方法有許多，如曬干、煮干、烘干、噴霧干燥和真空干燥等。但這些干燥方法都是在0℃以上或更高的溫度下進(jìn)行。干燥所得的產(chǎn)品，一般是體積縮小、質(zhì)地變硬，有些物質(zhì)發(fā)生了氧化，一些易揮發(fā)的成分大部分會(huì)損失掉，有些熱敏性的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、維生素會(huì)發(fā)生變性。微生物會(huì)失去生物活力，干燥后的物質(zhì)不易在水中溶解等。因此干燥后的產(chǎn)品與干燥前相比在性狀上有很大的差別。而冷凍干燥法不同于以上的干燥方法，產(chǎn)品的干燥基本上在0℃以下的溫度進(jìn)行，即在產(chǎn)品凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行，直到后期，為了進(jìn)一步降低干燥產(chǎn)品的殘余水份含量，才讓產(chǎn)品升至0℃以上的溫度，但一般不超過(guò)40℃。
冷凍干燥就是把含有大量水分物質(zhì)，預(yù)先進(jìn)行降溫凍結(jié)成固體，然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來(lái)。而物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時(shí)的冰架子中，因此它干燥后體積不變，疏松多孔。在升華時(shí)凍結(jié)產(chǎn)品內(nèi)的冰或其它溶劑要吸收熱量。引起產(chǎn)品本身溫度的下降而減慢升華速度，為了增加升華速度，縮短干燥時(shí)間，必須要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行適當(dāng)加熱。整個(gè)干燥是在較低的溫度下進(jìn)行的。
冷凍干燥有下列優(yōu)點(diǎn)：
⑴冷凍干燥在低溫下進(jìn)行，因此對(duì)于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、微生物之類不會(huì)發(fā)生變性或失去生物活力。因此在醫(yī)藥上得到廣泛地應(yīng)用。
⑵在低溫下干燥時(shí)，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小，適合一些化學(xué)產(chǎn)品、藥品和食品干燥。
⑶在冷凍干燥過(guò)程中，微生物的生長(zhǎng)和酶的作用無(wú)法進(jìn)行，因此能保持原來(lái)的性狀。
⑷由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行干燥，因此體積幾乎不變，保持了原來(lái)的結(jié)構(gòu)，不會(huì)發(fā)生濃縮現(xiàn)象。
⑸干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來(lái)的性狀。
⑹由于干燥在真空下進(jìn)行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。
⑺干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存而不致變質(zhì)。
因此，冷凍干燥目前在醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)、科研和其他部門得到廣泛的應(yīng)用。
 

第二節(jié)凍干機(jī)的組成和凍干程序

產(chǎn)品的冷凍干燥需要在一定裝置中進(jìn)行，這個(gè)裝置叫做真空冷凍干燥機(jī)或冷凍干燥裝置，簡(jiǎn)稱凍干機(jī)。
凍干機(jī)按系統(tǒng)分，由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、和控制系統(tǒng)四個(gè)主要部分組成。按結(jié)構(gòu)分，由凍干箱或稱干燥箱、冷凝器或稱水汽凝結(jié)器、制冷機(jī)、真空泵和閥門、電氣控制元件等組成。圖十三是凍干機(jī)組成示意圖。

　　凍干箱是一個(gè)能夠制冷到－55℃左右，能夠加熱到+80℃左右的高低溫箱，也是一個(gè)能抽成真空的密閉容器。它是凍干機(jī)的主要部分，需要凍干的產(chǎn)品就放在箱內(nèi)分層的金屬板層上，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行冷凍，并在真空下加溫，使產(chǎn)品內(nèi)的水分升華而干燥。
冷凝器同樣是一個(gè)真空密閉容器，在它的內(nèi)部有一個(gè)較大表面積的金屬吸附面，吸附面的溫度能降到－40℃～－70℃以下，并且能維持這個(gè)低溫范圍。冷凝器的功用是把凍干箱內(nèi)產(chǎn)品升華出來(lái)的水蒸氣凍結(jié)吸附在其金屬表面上。
凍干箱、冷凝器、真空管道、閥門、真空泵等構(gòu)成凍干機(jī)的真空系統(tǒng)。真空系統(tǒng)要求沒(méi)有漏氣現(xiàn)象，真空泵是真空系統(tǒng)建立真空的重要部件。真空系統(tǒng)對(duì)于產(chǎn)品的迅速升華干燥是必不可少的。
制冷系統(tǒng)由制冷機(jī)與凍干箱、冷凝器內(nèi)部的管道等組成。制冷機(jī)可以是互相獨(dú)立的二套或以上，也可以合用一套。制冷機(jī)的功用是對(duì)凍干箱和冷凝器進(jìn)行制冷，以產(chǎn)生和維持它們工作時(shí)所需要的低溫，它有直接制冷和間接制冷二種方式。
加熱系統(tǒng)對(duì)于不同的凍干機(jī)有不同的加熱方式。有的是利用直接電加熱法；有的則利用中間介質(zhì)來(lái)進(jìn)行加熱，由一臺(tái)泵(或加一臺(tái)備用泵)使中間介質(zhì)不斷循環(huán)。加熱系統(tǒng)的作用是對(duì)凍干箱內(nèi)的產(chǎn)品進(jìn)行加熱，以使產(chǎn)品內(nèi)的水分不斷升華，并達(dá)到規(guī)定的殘余含水量要求。
控制系統(tǒng)由各種控制開(kāi)關(guān)，指示調(diào)節(jié)儀表及一些自動(dòng)裝置等組成，它可以較為簡(jiǎn)單，也可以很復(fù)雜。一般自動(dòng)化程度較高的凍干機(jī)則控制系統(tǒng)較為復(fù)雜。控制系統(tǒng)的功用是對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行手動(dòng)或自動(dòng)控制，操縱機(jī)器正常運(yùn)轉(zhuǎn)，以使凍干機(jī)生產(chǎn)出合乎要求的產(chǎn)品來(lái)。
冷凍干燥的程序：
⑴在凍干之前，把需要凍干的產(chǎn)品分裝在合適的容器內(nèi)，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶或安瓶，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄一些；
⑵然后放入與凍干箱板層尺寸相適應(yīng)的金屬盤(pán)內(nèi)。對(duì)瓶裝一般采用脫底盤(pán)，有利于熱量的有效傳遞。
⑶裝箱之前，先將凍干箱進(jìn)行空箱降溫，然后將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍；或者將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)板層上同時(shí)進(jìn)行預(yù)凍；
⑷抽真空之前要根據(jù)冷凝器制冷機(jī)的降溫速度提前使冷凝器工作，抽真空時(shí)冷凝器至少應(yīng)達(dá)到－40℃的溫度；
⑸待真空度達(dá)到一定數(shù)值后（通常應(yīng)達(dá)到13Pa～26Pa內(nèi)的真空度），或者有的凍干工藝要求達(dá)到所要求的真空度后繼續(xù)抽真空1～2h以上；即可對(duì)箱內(nèi)產(chǎn)品進(jìn)行加熱。一般加熱分兩步進(jìn)行，第一步加溫不使產(chǎn)品的溫度超過(guò)共熔點(diǎn)或稱共晶點(diǎn)的溫度；待產(chǎn)品內(nèi)水分基本干完后進(jìn)行第二步加溫，這時(shí)可迅速地使產(chǎn)品上升的規(guī)定的最高許可溫度。在最高許可溫度保持2h以上后，即可結(jié)束凍干。

整個(gè)升華干燥的時(shí)間約12～24h左右有的甚至更長(zhǎng)，與產(chǎn)品在每瓶?jī)?nèi)的裝量，總裝量，玻璃容器的形狀、規(guī)格，產(chǎn)品的種類，凍干曲線及機(jī)器的性能等等有關(guān)。
凍干結(jié)束后，要充入干燥無(wú)菌的空氣進(jìn)入干燥箱，然后盡快地進(jìn)行加塞封口，以防重新吸收空氣中的水分。
在凍干過(guò)程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對(duì)照時(shí)間劃成曲線，叫做凍干曲線。一般以溫度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)。凍干不同的產(chǎn)品采用不同的凍干曲線。同一產(chǎn)品使用不同的凍干曲線時(shí)，產(chǎn)品的質(zhì)量也不相同，凍干曲線還與凍干機(jī)的性能有關(guān)。因此不同的產(chǎn)品，不同的凍干機(jī)應(yīng)用不同的凍干曲線。圖十四是凍干曲線示意圖（其中沒(méi)有冷凝器的溫度曲線和真空度曲線）。

第三節(jié)共溶點(diǎn)及其測(cè)量方法

需要凍干的產(chǎn)品，一般是預(yù)先配制成水的溶液或懸濁液，因此它的冰點(diǎn)與水就不相同了，水在0℃時(shí)結(jié)冰，而海水卻要在低于0℃的溫度才能結(jié)冰，因?yàn)楹Ｋ彩嵌喾N物質(zhì)的水溶液。實(shí)驗(yàn)指出:溶液的冰點(diǎn)將低于溶媒的冰點(diǎn)。
另外，溶液的結(jié)冰過(guò)程與純液體也不一樣，純液體如水在0℃時(shí)結(jié)冰，水的溫度并不下降，直到全部水結(jié)冰之后溫度才下降，這說(shuō)明純液體有一個(gè)固定的結(jié)冰點(diǎn)。而溶液卻不一樣，它不是在某一固定溫度完全凝結(jié)成固體，而是在某一溫度時(shí)，晶體開(kāi)始析出，隨著溫度的下降，晶體的數(shù)量不斷增加，直到最后，溶液才全部凝結(jié)。這樣，溶液并不是在某一固定溫度時(shí)凝結(jié)。而是在某一溫度范圍內(nèi)凝結(jié)。當(dāng)冷卻時(shí)開(kāi)始析出晶體的溫度稱為溶液的冰點(diǎn)。而溶液全部凝結(jié)的溫度叫做溶液的凝固點(diǎn)。凝固點(diǎn)就是融化的開(kāi)始點(diǎn)（即熔點(diǎn)），對(duì)于溶液來(lái)說(shuō)也就是溶質(zhì)和溶媒共同熔化的點(diǎn)。所以又叫做共熔點(diǎn)或共晶點(diǎn)。可見(jiàn)溶液的冰點(diǎn)與共熔點(diǎn)是不相同的。共熔點(diǎn)才是溶液真正全部凝成固體的溫度。
顯然共熔點(diǎn)的概念對(duì)于冷凍干燥是重要的。因?yàn)閮龈僧a(chǎn)品可能有鹽類、糖類、明膠、蛋白質(zhì)、血球、組織、病毒、細(xì)菌等等的物質(zhì)。因此它是一個(gè)復(fù)雜的液體，它的凍結(jié)過(guò)程肯定也是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，與溶液相似，也有一個(gè)真正全部凝結(jié)成固體的溫度，即共熔點(diǎn)。由于冷凍干燥是在真空狀態(tài)下進(jìn)行的。只有產(chǎn)品全部?jī)鼋Y(jié)后才能在真空下進(jìn)行升華干燥，否則有部分液體存在時(shí)，在真空下不僅會(huì)迅速蒸發(fā)，造成液體的濃縮使凍干產(chǎn)品的體積縮小；而且溶解在水中的氣體在真空下會(huì)迅速冒出來(lái)，造成象液體沸騰的樣子，使凍干產(chǎn)品鼓泡、甚至冒出瓶外。這是我們所不希望的。為此凍干產(chǎn)品在升華開(kāi)始時(shí)必須要制冷到共熔點(diǎn)以下的溫度，使凍干產(chǎn)品真正全部?jī)鼋Y(jié)。
在凍結(jié)過(guò)程中，從外表的觀察來(lái)確定產(chǎn)品是否完全凍結(jié)成固體是不可能的；靠測(cè)量溫度也無(wú)法確定產(chǎn)品內(nèi)部的結(jié)構(gòu)狀態(tài)。而隨著產(chǎn)品結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時(shí)電性能的變化是極為有用的，特別是在凍結(jié)時(shí)電阻率的測(cè)量能使我們知道凍結(jié)是在進(jìn)行還是已經(jīng)完成了，全部?jī)鼋Y(jié)后電阻率將非常大，因此溶液是離子導(dǎo)電。凍結(jié)時(shí)離子將固定不能運(yùn)動(dòng)，因此電阻率明顯增大。而有少量液體存在時(shí)電阻率將顯著下降。因此測(cè)量產(chǎn)品的電阻率將能確定產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。
正規(guī)的共熔點(diǎn)測(cè)量法是將一對(duì)白金電極浸入液體產(chǎn)品之中，并在產(chǎn)品中插一支溫度計(jì)，把它們冷卻到－40℃以下的低溫，然后將凍結(jié)產(chǎn)品慢慢升溫。用惠斯頓電橋來(lái)測(cè)量其電阻，當(dāng)發(fā)生電阻突然降低時(shí)，這時(shí)的溫度即為產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。電橋要用交流電供電，因?yàn)橹绷麟姇?huì)發(fā)生電解作用，整個(gè)過(guò)程由儀表記錄（圖十六）。
也可用簡(jiǎn)單的方法來(lái)測(cè)量，如圖十五所示。用二根適當(dāng)粗細(xì)而又互相絕緣的銅絲插入盛放產(chǎn)品的容器中，作為電極。在銅電極附近插入一支溫度計(jì)，插入深度與電極差不多，把它們一起放入凍干箱內(nèi)的觀察窗孔附近，并用適當(dāng)方法把它們固定好，然后與其他產(chǎn)品一起預(yù)凍，這時(shí)我們用萬(wàn)用表不斷地測(cè)量在降溫過(guò)程中的電阻數(shù)值，根據(jù)電阻數(shù)值的變化來(lái)確定共熔點(diǎn)。

把電極引線通過(guò)一個(gè)開(kāi)關(guān)與萬(wàn)用表相連，可以不分正負(fù)極。如果凍干箱沒(méi)有電線引出接頭，則可以用二根細(xì)導(dǎo)線從箱門縫處引出，在電線附近涂些真空密封蠟，這樣不致于影響真空度。待溫度計(jì)降至0℃之后即開(kāi)始測(cè)量并作記錄。把萬(wàn)用表的轉(zhuǎn)換開(kāi)關(guān)放在測(cè)量電阻的最高檔（×1K或×10K）。由于萬(wàn)用表內(nèi)使用的是直流電，為了防止電解作用，在每次測(cè)量完之后要把開(kāi)關(guān)立即關(guān)掉，把每一次測(cè)量的溫度和電阻數(shù)值一一記錄下來(lái)。開(kāi)始時(shí)電阻值很小，以后逐步增高。到某一溫度時(shí)電阻突然增大，幾乎是無(wú)窮大，這時(shí)的溫度值便是共熔點(diǎn)數(shù)值。
用這種方法測(cè)量的共熔點(diǎn)有一定的誤差，因?yàn)殂~電極處多少有些電解作用。萬(wàn)用表對(duì)于高阻值沒(méi)有電橋靈敏；另外，凍結(jié)過(guò)程與熔化過(guò)程電阻的變化情況并不完全相同，但所測(cè)之值仍有實(shí)用參考價(jià)值。
共熔點(diǎn)的數(shù)值從0℃到－50℃不等，與產(chǎn)品的品種、保護(hù)劑的種類和濃度有關(guān)。一些物質(zhì)的共熔點(diǎn)列表二十二供參考，因?qū)嶋H的凍干產(chǎn)品還有其它成份。所以與此不相同。
表二十二一些物質(zhì)的共熔點(diǎn)（℃）

第四節(jié)凍干產(chǎn)品的崩解溫度

對(duì)于凍干產(chǎn)品的共熔點(diǎn)大家已經(jīng)熟悉了，它就是產(chǎn)品的真正固化點(diǎn)。也就是產(chǎn)品在抽真空前必須冷卻到的那個(gè)溫度點(diǎn)，不然產(chǎn)品在抽空時(shí)將會(huì)起泡，在升華加熱的時(shí)候也不能使產(chǎn)品超過(guò)這個(gè)溫度，不然產(chǎn)品將熔化。因此，共熔點(diǎn)是在預(yù)凍階段和升華階段需要進(jìn)行控制的溫度值。
現(xiàn)在引入一個(gè)崩解溫度的概念，它是不同于共熔點(diǎn)的另外一個(gè)溫度。
一個(gè)正常升華的產(chǎn)品，當(dāng)升華進(jìn)行到一定的時(shí)候，就會(huì)出現(xiàn)上層的干燥層和下層的凍結(jié)層，這二層之間的交界面就是升華面，升華面是隨著升華的進(jìn)行而不斷下降的。
已經(jīng)干燥的產(chǎn)品應(yīng)該是疏松多孔，并保持在這一穩(wěn)定的狀態(tài)，以便下層凍結(jié)產(chǎn)品升華出來(lái)的水蒸汽能順利地通過(guò)，使全部產(chǎn)品都得到良好的干燥。
但某些已經(jīng)干燥的產(chǎn)品當(dāng)溫度升高到某一數(shù)值時(shí)，會(huì)失去剛性，變得有粘性，發(fā)生類似塌方的崩解現(xiàn)象，使干燥產(chǎn)品失去疏松多孔的狀態(tài)，封閉了下層凍結(jié)產(chǎn)品水蒸汽的逸出通路，妨礙了升華的繼續(xù)進(jìn)行。
于是，升華速率變慢，從凍結(jié)產(chǎn)品吸收升華熱也隨之減少，由板層供給的熱量將有多余，這樣便引起凍結(jié)產(chǎn)品的溫度上升，當(dāng)溫度升高到共熔點(diǎn)以上的溫度時(shí)，產(chǎn)品就會(huì)發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，致使凍干失敗。
發(fā)生崩解時(shí)的溫度叫做該產(chǎn)品的崩解溫度。對(duì)于這樣的產(chǎn)品要獲得良好的干燥，只有保持升華中的干燥產(chǎn)品的溫度在崩解點(diǎn)以下，直到凍結(jié)產(chǎn)品全部升華完畢為止，才能使產(chǎn)品溫度繼續(xù)上升。這時(shí)由于產(chǎn)品中已不存在凍結(jié)冰，干燥產(chǎn)品即使發(fā)生崩解也不會(huì)影響產(chǎn)品的干燥，因?yàn)楫a(chǎn)品已從升華階段轉(zhuǎn)入解吸干燥階段。
沒(méi)有發(fā)生崩解的干燥產(chǎn)品與發(fā)生崩解的干燥產(chǎn)品在外觀上用肉眼看不出有什么差別，只有在顯微鏡下才能看到結(jié)構(gòu)上的變化。當(dāng)在顯微鏡下觀察產(chǎn)品的冷凍干燥過(guò)程時(shí)，如果看到發(fā)生崩解現(xiàn)象，那么這時(shí)的溫度就是該產(chǎn)品的崩解溫度。
有些產(chǎn)品的崩解溫度高于共熔點(diǎn)溫度，那么升華時(shí)僅需控制產(chǎn)品溫度低于共熔點(diǎn)溫度就行了；但有些產(chǎn)品的崩解溫度低于共熔點(diǎn)溫度，那么按照一般的方法控制升華時(shí)就可能發(fā)生崩解現(xiàn)象，這樣的產(chǎn)品只有在較低的溫度下進(jìn)行升華，因此必須延長(zhǎng)凍干時(shí)間。
產(chǎn)品的共熔點(diǎn)可以通過(guò)電阻法、差示熱分析法和低溫顯微鏡直接觀察法得知，但產(chǎn)品的崩解溫度只有在冷凍干燥顯微鏡下直接觀察才能得知。
產(chǎn)品的崩解溫度取決于產(chǎn)品本身的品種和保護(hù)劑的種類；混合物質(zhì)的崩解溫度取決于各組分的崩解溫度。因此在選擇產(chǎn)品的凍干保護(hù)劑時(shí)，應(yīng)選擇具有較高崩解溫度的材料，使升華干燥能在不很低的溫度下進(jìn)行，以節(jié)省凍干的能耗和時(shí)間，提高生產(chǎn)率。
甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚已烯吡咯烷酮和蛋白質(zhì)混合物等保護(hù)劑能提高產(chǎn)品的崩解溫度。一些物質(zhì)的崩解溫度℃見(jiàn)表二十三
表二十三一些物質(zhì)的崩解溫度℃

第五節(jié)  凍干保護(hù)劑

在冷凍干燥的液體制品中，除了那些有活性、有生命或有治療效果的組分之外，統(tǒng)稱為凍干保護(hù)劑。它不同于佐劑，佐劑具有治療效果，而保護(hù)劑則無(wú)治療效果。

有些液體制品能單獨(dú)地進(jìn)行冷凍干燥，但也有些液體制品進(jìn)行冷凍干燥往往不易成功。為了使某些制品能成功地進(jìn)行冷凍干燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)，它們就是保護(hù)劑，有時(shí)也稱保護(hù)劑為懸浮介質(zhì)、填充劑、賦形劑、緩沖劑、基礎(chǔ)物等。保護(hù)劑對(duì)于凍干制品必須是化學(xué)隋性的。

保護(hù)劑的作用：

⒈細(xì)菌和病毒需要在特定的培養(yǎng)介質(zhì)下生長(zhǎng)繁殖，但有些培養(yǎng)介質(zhì)與細(xì)菌和病毒往往難以分離，它們一般能成功地冷凍干燥在這些培養(yǎng)介質(zhì)中。例如肉湯、脫脂、蛋白質(zhì)等。

⒉有些活性物質(zhì)濃度極小，干物質(zhì)含量極少。在冷凍干燥時(shí)已經(jīng)干燥的物質(zhì)會(huì)被升華的氣流帶走。為了改善濃度，增加干物質(zhì)含量，使凍干后的產(chǎn)品能形成較理想的團(tuán)塊。因此需要加入填充物質(zhì)，使固體物質(zhì)的濃度在4～25％之間。這些填充物或賦形劑是：蔗糖、乳糖脫脂、蛋白質(zhì)及水解物、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、山梨醇等。

⒊有些活性物質(zhì)特別脆弱，在冷凍干燥時(shí)由于物理或化學(xué)原因會(huì)受到危害，因此加入一些保護(hù)劑或防凍劑，以減少冷凍干燥中的損害。例如，加入二甲亞礬、甘油、右旋糖苷（葡聚糖）、糖類、聚乙烯吡咯烷酮等。

⒋加入某些物質(zhì)可以提高產(chǎn)品的崩解溫度，以得到良好的產(chǎn)品并容易凍干。它們是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等。

⒌為了改變凍干液體制劑的酸堿度，從而改變共熔點(diǎn)以利于凍干，它們是碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。

⒍為了改變產(chǎn)品貯藏的穩(wěn)定性、提高貯藏溫度，增加貯藏時(shí)間，它們是：抗氧化劑類如維生素C、維生素E、氨基酸、硫代硫酸鈉、硫尿等。

保護(hù)劑的范圍相當(dāng)寬廣，品種繁多，但找不到十分理想的保護(hù)劑。對(duì)于不同的凍干制品也沒(méi)有一個(gè)保護(hù)劑的通用配方。每種產(chǎn)品的適宜保護(hù)劑需通過(guò)反復(fù)的試驗(yàn)才能確定。

保護(hù)劑的種類按化學(xué)成份可分為以下幾類：

第六節(jié)影響干燥過(guò)程的因素

冷凍干燥過(guò)程實(shí)際上是水的物態(tài)變化及其轉(zhuǎn)移過(guò)程。含有大量水分的生物制品首先凍結(jié)成固體，然后在真空狀態(tài)下由固態(tài)冰直接升華成水蒸汽，水蒸汽又在冷凝器內(nèi)凝華成冰霜，干燥結(jié)束后冰霜熔化排出。在凍干箱內(nèi)得到了需要的冷凍干燥產(chǎn)品，干燥過(guò)程如圖十七所示。

凍干過(guò)程有二個(gè)放熱過(guò)程和二個(gè)吸收過(guò)程：液體生物制品放出熱量凝固成固體生物制品為放熱過(guò)程；固體生物制品在真空下吸收熱量升華成水蒸汽為吸熱過(guò)程；水蒸汽在冷凝器中放出熱量凝華成冰霜為放熱過(guò)程；凍干結(jié)束后冰霜在冷凝器中吸收熱量熔化成水為吸熱過(guò)程。
整個(gè)凍干過(guò)程中進(jìn)行著熱量和質(zhì)量的傳遞現(xiàn)象。熱量的傳遞貫穿冷凍干燥的全過(guò)程中。預(yù)凍階段、干燥的第一階段和第二階段以及化霜階段均進(jìn)行著熱量的傳遞；質(zhì)量的傳遞僅在干燥階段進(jìn)行，凍干箱制品中產(chǎn)生的水蒸汽到冷凝器內(nèi)凝華成冰霜的過(guò)程，實(shí)際上也是質(zhì)量傳遞的過(guò)程，只有發(fā)生了質(zhì)量的傳遞,產(chǎn)品才能獲得干燥。在干燥階段，熱的傳遞是為了促進(jìn)質(zhì)的傳遞，改善熱的傳遞也能改善質(zhì)的傳遞。
如果在產(chǎn)品的升華過(guò)程中不提供熱量，那么產(chǎn)品由于升華吸收自身的熱量使其自身的溫度下降，升華速率也逐漸下降，直到產(chǎn)品溫度相等于冷凝器的表面溫度，干燥便停止進(jìn)行。這時(shí)從凍結(jié)產(chǎn)品到冷凝器表面的水蒸汽分子數(shù)與從冷凝器表面返回到凍結(jié)產(chǎn)品的水蒸汽分子數(shù)相等，凍干箱與冷凝器之間的水蒸汽壓力等于零，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。
如果一個(gè)外界熱量加到凍結(jié)產(chǎn)品上，這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)就被破壞，凍結(jié)產(chǎn)品的溫度就高于冷凝器表面的溫度，凍干箱和冷凝器之間便產(chǎn)生了水蒸汽壓力差，形成了從凍干箱流向冷凝器的水蒸汽流。由于冷凝器制冷的表面凝華水蒸汽為冰霜，使冷凝器內(nèi)來(lái)自由凍干箱內(nèi)的水蒸汽不斷地被吸附掉，冷凝器內(nèi)便保持較低的蒸汽壓力；而凍干箱內(nèi)流走的水蒸汽又不斷被產(chǎn)品中升華的水蒸汽得到補(bǔ)充，維持凍干箱內(nèi)較高的水蒸汽壓力。這一過(guò)程的不斷進(jìn)行，使產(chǎn)品逐步得到了干燥。
升華首先從產(chǎn)品的表面開(kāi)始，在干燥進(jìn)行了一段時(shí)間之后，在凍結(jié)產(chǎn)品上面形成了一層已干燥的產(chǎn)品，產(chǎn)生了干燥產(chǎn)品與凍結(jié)產(chǎn)品之間的交界面(也稱升華界面)。交界面隨著干燥的進(jìn)行不斷下降，直到升華完畢交界面消失。當(dāng)產(chǎn)生了交界面之后，水分子要穿越這層已干燥的產(chǎn)品才能進(jìn)入空間；水分子跑出交界面之后，進(jìn)入已經(jīng)干燥產(chǎn)品的某一間隙內(nèi)。以后可能還要穿過(guò)許多這樣的間隙后，才能從產(chǎn)品的縫隙進(jìn)入空間。也可以經(jīng)過(guò)一些轉(zhuǎn)折又回到凍結(jié)產(chǎn)品之中，干燥產(chǎn)品內(nèi)的間隙有時(shí)象迷宮一樣。
當(dāng)水分子跑出產(chǎn)品表面以后，它的運(yùn)動(dòng)路徑還很曲折。可能與玻璃瓶壁碰撞、可能與玻璃瓶上橡膠塞碰撞、可能與凍干箱的金屬板壁碰撞、也經(jīng)常發(fā)生水分子之間的相互碰撞，然后進(jìn)入冷凝器內(nèi)。當(dāng)水分子與冷凝器的制冷表面發(fā)生碰撞時(shí)，由于該表面的溫度很低，低溫表面吸收了水分子的能量，這樣水分子便失去了動(dòng)能，使其沒(méi)有能量再離開(kāi)冷凝器的制冷表面，于是水分子被“捕獲”了。大量水分子捕獲后在冷凝器表面形成一層冰霜，這樣冷凝器表面溫度就略有上升，但隨來(lái)自于凍干箱內(nèi)的水蒸汽負(fù)荷的逐漸減少，冷凝器冰霜表面溫度就慢慢下降，從而也慢慢降低了系統(tǒng)內(nèi)的水蒸汽壓力，使凍干箱內(nèi)的水蒸汽不斷地流向冷凝器。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，凍干箱內(nèi)不斷對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱以及冷凝器的持久工作，產(chǎn)品逐漸得到了干燥。
干燥的速率與凍干箱和冷凝器之間的水蒸汽壓力差成正比，與水蒸汽流動(dòng)的阻力成反比。水蒸汽的壓力差越大，流動(dòng)的阻力越小，則干燥的速率越快。水蒸汽的壓力差取決與冷凝器的有效溫度和產(chǎn)品溫度的溫度差。因此要盡可能地降低冷凝器的有效溫度和最大限度地提高產(chǎn)品的溫度。
水蒸汽的流動(dòng)阻力來(lái)自以下幾個(gè)方面：
⑴產(chǎn)品內(nèi)部的阻力：水分子通過(guò)已經(jīng)干燥的產(chǎn)品層的阻力。這個(gè)阻力的大小與干燥物質(zhì)層的結(jié)構(gòu)與產(chǎn)品的種類、成份、濃度、保護(hù)劑等有關(guān)。
⑵容器的阻力：容器的阻力主來(lái)自瓶口之處。因?yàn)槠靠诘慕孛孑^小，瓶口處可能還有某些物品。例如：帶槽的橡皮塞、紗布等，瓶口截面大，則阻力小。
③機(jī)器本身的阻力：主要是凍干箱與冷凝器之間的管道阻力，管道粗、短、直則阻力小。另外阻力還與凍干箱的結(jié)構(gòu)和幾何形狀有關(guān)。
加快凍干產(chǎn)品的升華速率辦法如下：
①提高凍干箱內(nèi)產(chǎn)品的溫度：能增加凍干箱內(nèi)的水蒸汽壓力，加速水蒸汽流向冷凝器，加快質(zhì)的傳遞，增加干燥速率。但是提高產(chǎn)品的溫度是有一定限度的，不能使產(chǎn)品溫度超過(guò)共熔點(diǎn)的溫度。
②降低冷凝器的溫度：也就降低了冷凝器內(nèi)水蒸汽的壓力，也能加速水蒸汽從凍干箱流向冷凝器的速率。同樣能加快質(zhì)的傳遞，提高干燥速率。但是更多的降低冷凝器的溫度需增加投資和運(yùn)行費(fèi)用。
減少水蒸汽的流動(dòng)阻力也能加快質(zhì)的傳遞，提高干燥速率。降低水蒸汽流動(dòng)阻力辦法有：①減小產(chǎn)品的分裝厚度和增加凍結(jié)產(chǎn)品的升華面積；
②合理的設(shè)計(jì)瓶、塞、減少瓶口阻力；
③合理的設(shè)計(jì)凍干機(jī)，減少機(jī)器的管道阻力；
④選擇合適的濃度和保護(hù)劑，使干燥產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)疏松多孔，減少干燥層的阻力；
⑤試驗(yàn)最優(yōu)的預(yù)凍方法，造成有利于升華的冰晶結(jié)構(gòu)等。這些方法均能促進(jìn)質(zhì)的傳遞，提高干燥速率。????

第六節(jié)、凍干機(jī)常見(jiàn)故障分析

凍干機(jī)制冷系統(tǒng)采用壓縮式制冷技術(shù)，主要部件為活塞式壓縮機(jī)、水冷凝器、機(jī)械膨脹閥及蒸發(fā)器，其中，前箱蒸發(fā)器為板式換熱器，后箱蒸發(fā)器為盤(pán)管[2]。該型凍干機(jī)制冷系統(tǒng)常見(jiàn)故障現(xiàn)象、原因分析和解決辦法如表1所示。

2、凍干機(jī)制冷系統(tǒng)故障實(shí)例分析

2.1  壓縮機(jī)高壓異常故障

在壓縮機(jī)正常工作時(shí)，系統(tǒng)內(nèi)會(huì)產(chǎn)生高、低壓力，并有一個(gè)正常的壓力范圍。高壓異常報(bào)警是指壓縮機(jī)高壓端壓力過(guò)大觸發(fā)高壓開(kāi)關(guān)，高壓壓力繼電器產(chǎn)生保護(hù)動(dòng)作，壓縮機(jī)停機(jī)并發(fā)出高壓異常報(bào)警信號(hào)。高壓異常報(bào)警發(fā)生時(shí)，設(shè)備無(wú)法啟動(dòng)，無(wú)法進(jìn)行生產(chǎn)，若不及時(shí)檢查維修，會(huì)導(dǎo)致壓縮機(jī)排氣溫度高，造成冷凍機(jī)油變質(zhì)碳化，壓縮機(jī)有損壞的風(fēng)險(xiǎn)。凍干機(jī)制冷系統(tǒng)原理圖如圖2所示。

高壓壓力異常時(shí)，可以從以下3個(gè)方面考慮進(jìn)行維修：

1)檢查從高壓端排出的制冷劑至水冷進(jìn)口管段是否遇到堵塞，若有閥門關(guān)閉或開(kāi)度不足的情況，開(kāi)啟閥門并將開(kāi)度調(diào)到最大，重新啟動(dòng)壓縮機(jī)看是否恢復(fù)正常。

2)檢查冷凍水溫度和壓力，制冷劑或冷凍油在水冷凝器中通過(guò)冷凍水降溫使其溫度下降到理想范圍，將高溫高壓的氣體轉(zhuǎn)變成為高溫高壓的液體。若冷凍水溫度高或水量不足，導(dǎo)致高溫高壓的氣體無(wú)法轉(zhuǎn)化也會(huì)觸發(fā)報(bào)警。

3)排除以上原因后，在停機(jī)狀態(tài)下觀察壓縮機(jī)高壓壓力表，若壓力比上次開(kāi)機(jī)前停機(jī)壓力高，可以懷疑壓縮機(jī)低壓存在泄漏。壓縮機(jī)在工作過(guò)程中，低壓端若存在泄漏點(diǎn)會(huì)吸入空氣，空氣與制冷劑混合后吸氣壓力升高，排氣壓力也相應(yīng)上升，導(dǎo)致冷量不足，制冷效果變差。對(duì)制冷系統(tǒng)進(jìn)行收液操作，將制冷劑回收到水冷凝器內(nèi)。打開(kāi)壓縮機(jī)高壓閥門，排除內(nèi)部殘余的制冷劑，將高純氮?dú)獬淙胫评湎到y(tǒng)，然后使用泡沫法在壓縮機(jī)低壓端進(jìn)行檢漏，常見(jiàn)泄漏點(diǎn)在螺紋連接的地方或是低壓濾芯法蘭盤(pán)密封面。密封泄漏點(diǎn)后，繼續(xù)充入高純氮?dú)庵?.5 MPa進(jìn)行24 h保壓測(cè)試，確保測(cè)試結(jié)果合格后，對(duì)制冷系統(tǒng)抽真空加入制冷劑。試機(jī)觀察設(shè)備是否恢復(fù)正常。

第七節(jié)：不同類型凍干機(jī)測(cè)量要求及差異分析

真空冷凍干燥是凍干疫苗等生物制品和藥品生產(chǎn)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。凍干機(jī)作為其主體設(shè)備，性能是否滿足要求并穩(wěn)定可靠，關(guān)系著藥品的質(zhì)量和人們的生命健康。因此，需對(duì)溫度、真空度進(jìn)行精確控制。同時(shí)，不變性與速度進(jìn)一步增加了兩者的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性要求，生產(chǎn)廠家在凍干前需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，確保其工作狀態(tài)滿足工藝要求[1-2]。

凍干機(jī)是將物料中的水分在低溫、真空環(huán)境下直接升華成水蒸氣，從而實(shí)現(xiàn)干燥目的，能在最大程度上保留物料的活性、營(yíng)養(yǎng)成分和原有形態(tài)，延長(zhǎng)物料的保存期限，廣泛應(yīng)用于制藥、食品、生物等領(lǐng)域[3-5]。由于各類型的結(jié)構(gòu)及原理存在顯著差異，應(yīng)用場(chǎng)景、生產(chǎn)規(guī)模及測(cè)量要求等方面也存在不同。因此，需進(jìn)行深入研究測(cè)量要求及差異，從而提高產(chǎn)品質(zhì)量，優(yōu)化凍干工藝，確保產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)該技術(shù)在各個(gè)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用和持續(xù)發(fā)展。

Part.01、凍干機(jī)種類

凍干機(jī)主要由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、凍干腔和擱板等構(gòu)成，可分為實(shí)驗(yàn)室型、中試型和生產(chǎn)型。

1.1實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī)

實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī)因具有小巧的體積和靈活的操作性，而在科研實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮著不可或缺的作用，主要用于藥品研發(fā)時(shí)小劑量藥物樣品的凍干實(shí)驗(yàn)，以及對(duì)細(xì)胞、蛋白質(zhì)、核酸、酶等生物樣品進(jìn)行凍干保存或?qū)σ恍┬滦筒牧系奶幚硌芯縖6]。其通常采用鐘罩式設(shè)計(jì)，即將凍干腔和冷阱設(shè)置為上下結(jié)構(gòu)，并將用于放置物料的擱板位放置于整個(gè)儀器上方，使用透明有機(jī)玻璃罩罩住外部。其中，透明有機(jī)玻璃罩的設(shè)計(jì)便于實(shí)驗(yàn)人員觀察物料的凍干情況，并實(shí)時(shí)掌握凍干過(guò)程中的變化。但部分鐘罩式凍干機(jī)存在一定局限性，如凍干腔無(wú)預(yù)凍功能，需人工進(jìn)行干預(yù);使用過(guò)程中，物料預(yù)凍結(jié)束后，實(shí)驗(yàn)人員需人工操作將物料架提上來(lái)進(jìn)行抽真空升華干燥，操作相對(duì)復(fù)雜。

1.2中試凍干機(jī)

中試凍干機(jī)滿足從實(shí)驗(yàn)室研究到工業(yè)化生產(chǎn)的中間階段需求。相較于實(shí)驗(yàn)室型，體積較大，在處理能力上具有顯著提升，能處理相對(duì)較大體積的樣品;但與生產(chǎn)型凍干機(jī)相比，規(guī)模相對(duì)較小，更側(cè)重于中試規(guī)模的實(shí)驗(yàn)。其應(yīng)用場(chǎng)景主要集中于將實(shí)驗(yàn)室研發(fā)成果進(jìn)行放大驗(yàn)證和工藝優(yōu)化。如在制藥行業(yè)中，當(dāng)新藥研發(fā)進(jìn)入中試階段時(shí)，可用于模擬工業(yè)化生產(chǎn)條件，對(duì)凍干工藝進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化和驗(yàn)證，確定最佳的凍干參數(shù)(包括溫度、壓力、時(shí)間等),為大規(guī)模生產(chǎn)提供可靠的工藝依據(jù);在食品行業(yè)中，對(duì)于一些新型食品的凍干工藝開(kāi)發(fā)，能幫助企業(yè)在大規(guī)模生產(chǎn)前評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)可行性[7]。

1.3生產(chǎn)型凍干機(jī)

生產(chǎn)型凍干機(jī)容積和擱板面積較大，能同時(shí)處理大量的物料，滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需求，是大規(guī)模生產(chǎn)凍干產(chǎn)品的核心設(shè)備，被廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域的大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。如抗生素、疫苗、生物制劑、中藥注射劑等藥品;凍干蔬菜、水果、肉類、海鮮、咖啡等凍干食品;酶、蛋白質(zhì)、多肽、細(xì)胞因子等生物制品。此外，在化妝品、保健品、農(nóng)業(yè)、電子等行業(yè)中也有一定的應(yīng)用，如化妝品生產(chǎn)中，用于凍干面膜、精華液等產(chǎn)品;農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中用于凍干種子、生物菌劑等[8]。

目前，該凍干機(jī)大部分已采用先進(jìn)的自動(dòng)化控制系統(tǒng)，不僅能實(shí)現(xiàn)凍干過(guò)程的全程自動(dòng)化控制，減少人工操作，而且能在較短的時(shí)間內(nèi)完成凍干過(guò)程，提高生產(chǎn)效率。此外，部分設(shè)備還具備良好的清洗和消毒功能，能快速進(jìn)行清潔和維護(hù)，為下一次生產(chǎn)做好準(zhǔn)備。

Part.02測(cè)量要求差異分析

生產(chǎn)型與中試型的工作原理和控溫方式基本相似，主要采用擱板控溫式的凍干腔和冷阱為一體。其中，凍干腔中的擱板內(nèi)部為冷阱盤(pán)管，該設(shè)計(jì)不僅自動(dòng)化程度較高，操作簡(jiǎn)便，而且與鐘罩式相比，控溫精度更高，能實(shí)現(xiàn)物料的均勻加熱和冷卻，有效確保凍干產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性。由于兩種方式主要差異為控溫原理不同，因此主要測(cè)量要求差異為溫度測(cè)量。

2.1測(cè)冷阱溫度

鐘罩式凍干機(jī)是由冷阱在下部控溫，通過(guò)空氣傳熱實(shí)現(xiàn)對(duì)擱板上物料的溫度控制。目前，冷阱溫度主要采用直接測(cè)量下方冷阱的方式。

以萬(wàn)能表的溫度傳感器為例。首先，將其連接至凍干機(jī)的冷阱里面壁上;然后，打開(kāi)濃縮機(jī)和真空泵預(yù)平衡系統(tǒng)1h, 再將旋鈕選到溫度檔，依次測(cè)定30min、60min、90min、120min冷阱溫度。每個(gè)校準(zhǔn)點(diǎn)重復(fù)測(cè)6次，并計(jì)算算術(shù)平均值，再按式(1)、式(2)分別計(jì)算示值誤差及相對(duì)實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，并作為重復(fù)性的表征。

2.2測(cè)擱板溫度

擱板控溫凍干機(jī)是通過(guò)擱板直接進(jìn)行控溫。目前，主要根據(jù)JJF(蒙)074-2024校準(zhǔn)規(guī)范[9]對(duì)擱板溫度進(jìn)行測(cè)量。

(1)將溫度測(cè)量點(diǎn)(一般為5個(gè))布置在除頂層擱板外各層表面的4個(gè)角和幾何中心，并與其充分接觸導(dǎo)熱。其中，4角測(cè)量點(diǎn)位應(yīng)靠近每層硅油的進(jìn)、出口位置，與邊緣的距離為各邊長(zhǎng)的1/10;真空測(cè)量點(diǎn)應(yīng)除頂層擱板外，均勻分布于最接近上、中、下擱板的中部。

(2)凍干機(jī)穩(wěn)定后，在30min內(nèi)對(duì)各測(cè)量點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量，并將每次測(cè)量的最高與最低溫度之差的最大值作為均勻度的校準(zhǔn)結(jié)果。均勻度的計(jì)算公式為：

ΔTu=max (Timax-Timin) (3)

式中：ΔTu——溫度均勻度，℃;Timax、Timin——第i次，各測(cè)量點(diǎn)的最高(上偏差)、最低(下偏差)溫度，℃。ΔTmax=Tmax-Ts(4)

ΔTmin=Tmin-Ts(5)

式中：Tmax、Tmin——各測(cè)量點(diǎn)規(guī)定時(shí)間內(nèi)的最高、最低溫度，℃;Ts——設(shè)定溫度，℃。

Part.03

存在的問(wèn)題

根據(jù)3種類型凍干機(jī)的結(jié)構(gòu)原理分析可知，不同類型凍干機(jī)最大的差異在于冷阱位置不同會(huì)直接導(dǎo)致加熱或制冷方式及位置的差異。現(xiàn)有的測(cè)量方法雖然在一定程度上能滿足其溫度測(cè)量的需求，但仍存在一些問(wèn)題。其主要包括：

(1)目前，尚無(wú)通用于所有種類凍干機(jī)的測(cè)量方法。如現(xiàn)有的針對(duì)鐘罩式凍干機(jī)和擱板控溫凍干機(jī)的測(cè)量方法。

(2)現(xiàn)有的鐘罩式凍干機(jī)測(cè)量法在實(shí)際操作中，難以將萬(wàn)用表的溫度傳感器連接至冷阱里面壁上，且連接方式無(wú)法進(jìn)行溯源，導(dǎo)致無(wú)法確定測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)其進(jìn)行有效的質(zhì)量控制和評(píng)估。

(3)目前，未有相應(yīng)的國(guó)家校準(zhǔn)規(guī)范，如JB/T 20032-2012行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[10]缺乏具體有效的校準(zhǔn)方法，對(duì)真空凍干機(jī)的技術(shù)要求較低，無(wú)法滿足當(dāng)前形式下生物醫(yī)藥領(lǐng)域的需求;《藥品GMP指南 無(wú)菌藥品》[11]中第8章節(jié)及附錄2、EU GMP Annex1 Manufacturing of Sterile Products[12]、Lyophilization of Parenteral (7/93) FDA檢查指南等藥品驗(yàn)證方法均為廠家自行驗(yàn)證方法，即不同實(shí)驗(yàn)室或企業(yè)可能采用不同的測(cè)量方法和標(biāo)準(zhǔn)，缺乏對(duì)設(shè)備性能的具體有效的校準(zhǔn)方法，使性能評(píng)估缺乏一致性和可比性。

因此，為了推動(dòng)凍干機(jī)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，提高凍干產(chǎn)品質(zhì)量，迫切需完善科學(xué)統(tǒng)一的校準(zhǔn)方法，對(duì)真空凍干機(jī)設(shè)備進(jìn)行在線全過(guò)程校準(zhǔn)，以及對(duì)設(shè)備的各參數(shù)進(jìn)行全面有效的定期校準(zhǔn)，確保設(shè)備的性能可靠，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性。此外，相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和行業(yè)組織應(yīng)加強(qiáng)合作，共同制定統(tǒng)一的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)和校準(zhǔn)規(guī)范，促進(jìn)凍干行業(yè)的健康發(fā)展。