一文看懂凍干機(含清潔驗證及驗證限度)

什么是凍干機?

什么是凍干機?它是如何工作的?

凍干機和冷凍干燥機是同一種設備的同義詞。凍干機執行除水過程，通常用于保存易變質物料、延長保質期或使物料更方便運輸。凍干機的工作原理是冷凍物料，然后降低壓力并加熱以使物料中的冷凍水升華。

凍干機的3個主要階段

凍干機分為三個階段，第一個也是最關鍵的是冷凍階段。正確的凍干(也稱為冷凍干燥)可以將干燥時間縮短30%。

凍結階段

凍干機使用各種方法來冷凍產品。冷凍可以在冷凍機、冷卻浴(殼式冷凍機)或凍干機的板層上進行。凍干機將物料冷卻到三相點以下，以確保發生升華而不是熔化。這可以保留物料的物理形態。

凍干機最容易冷凍干燥較大的冰晶，這些冰晶可以通過緩慢冷凍或退火產生。然而，對于生物物料，當晶體太大時，它們可能會破壞細胞壁，從而導致不理想的冷凍干燥結果。為了防止這種情況，冷凍過程要快速進行。對于容易沉淀的物料，可以使用退火。該過程包括快速冷凍，然后升高產品溫度以允許晶體生長。

一次干燥(升華)階段

凍干機的第二階段是一次干燥(升華)，在此階段，降低壓力并向物料中加熱以使水升華。凍干機的真空加速升華。凍干機的冷冷凝器為水蒸氣提供附著和固化的表面。冷凝器還保護真空泵免受水蒸氣的影響。在此階段，物料中約 95% 的水被去除。一次干燥可能是一個緩慢的過程。過多的熱量會改變物料的結構。

二次干燥(吸附)階段

凍干機的最后階段是二次干燥(吸附)，在此過程中，離子結合的水分子被去除。通過將溫度升高到高于一次干燥階段的溫度，物料和水分子之間的鍵被破壞。冷凍干燥的物料保留多孔結構。凍干機完成其過程后，可以在密封物料之前用惰性氣體打破真空。大多數物料可以干燥至殘留水分為1-5%。

使用凍干機時應避免的問題

·產品加熱溫度過高可能會導致回熔或產品塌陷

·由于過多的蒸汽沖擊冷凝器而導致冷凝器過載。

o 產生過多蒸汽

o 表面積太大

o  冷凝器面積太小

o  冷凍不足

·蒸汽窒息——蒸汽產生的速度快于其通過蒸汽端口(產品室和冷凝器之間的端口)的速度，導致室內壓力升高。

重要的凍干機術語

非晶態

多組分混合物，不結晶，沒有共晶點。它們會變成“玻璃”。

·沒有共晶點

·對于非晶態物料，凍干需要在玻璃化轉變溫度以下進行

退火

冷凍然后加熱物料以使晶體在冷凍干燥過程中生長的過程。

回流

來自真空泵的碳氫化合物蒸氣離開泵并進入冷凝器或干燥室的過程。

結合水

水以相對較高的結合能與產品牢固結合，產品中的水對于物料的穩定性必不可少。它不參與冷凍過程。

餅

凍干過程中產生的多孔、海綿狀結構物質;或冷凍干燥過程后剩余的固體內容物。

坍塌

產品軟化到無法再支撐自身結構的程度。這可能因多種原因而成為問題：

· 身體結構喪失

·  干燥不完全

· 溶解度降低

·  大量消融(飛濺)

冷凝器

真空冷凍干燥機的組件，用于從腔體內的氣體中去除溶劑蒸汽(主要是水蒸汽)，以防止它們進入真空泵送系統。

關鍵工藝參數

關鍵工藝參數(例如冷凍速率、一次和二次干燥、壓力)

關鍵質量屬性

關鍵質量屬性(例如水分、穩定性)

臨界溫度

在冷凍干燥過程中，產品因回熔或塌陷而質量下降之前的最高溫度。

結晶

該物料冷凍時會形成晶體。

·具有一個或多個共晶點

·快速冷凍會產生難以干燥的小晶體

·退火有助于形成更大的晶體

解吸

也稱為二次干燥;該過程包括通過提高產品溫度和降低容器中水蒸氣的分壓來去除多余的水分(結合水)。

共晶點或共晶溫度

是產品僅存在于固相的點，代表最低熔化溫度。并非所有產品都有共晶點，也可能有多個共晶點。

前級管道

管道安裝在腔室或外部冷凝器和真空泵之間。

自由水

吸附在餅狀物表面的低解吸能水，如果存在于最終餅狀物中，可能會導致干燥制劑不穩定。該水在凍干過程的第二階段被消除。

玻璃態

該系統沒有明確的相圖，也沒有與從液體到固體或從固體到液體的轉變相關的潛熱。

吸濕性

物質通過吸收或吸附從周圍環境中吸引水分子的能力

泄漏率

測量單位，其中測量的介質(包含的系統)在單位時間內具有定義的衰減。典型用途包括一段時間內真空壓力的損失。

回熔

在主要干燥階段，由于液體的存在而導致特定配方的完全崩塌。

真實泄漏

真空泄漏通常是由于真空系統滲透而造成的。

升華

也稱為一次干燥;在物料完全冷凍后，降低冷凍干燥機內的壓力，并加熱以啟動冰晶的升華，從而去除產品中未結合的水分。更具體地說，升華是從固態到氣態的轉變，沒有中間液態階段。

玻璃化轉變溫度

由于間隙中水的流動性增加，物料從玻璃態轉變為橡膠態的溫度區間。

真空泵

設計用于產生驅動凍干或冷凍干燥過程所需的低壓系統的工程設備。

虛擬泄漏

一種氣體源(如水)，物理上被困在腔室內，從被困的氣體袋到腔室本身只有一條很小的、非常低的傳導路徑。

凍干機清潔驗證：為什么要進行清潔驗證?

制藥行業中的凍干藥物不能在清潔度上妥協。凍干機污染會導致精力和資源浪費，更糟的是，還會造成健康和安全問題，從而損害公司的聲譽和客戶信心 。

在凍干機清潔驗證程序中檢測和量化活性藥物成分( API )、賦形劑和清洗劑的痕量殘留濃度是與制藥凍干藥物生產相關的最大單項成本之一。

凍干機清潔驗證是一個非常費力的過程，加上生產設備的閑置時間，是藥品生產成本中非常昂貴的一部分。

FDA 在《檢查指南》中明確概述了其對凍干機清潔驗證的期望。為了滿足所列舉的期望，基于最有效、最具成本效益和最實用的方法，可以有許多不同的清潔驗證和/或確認方法。

制藥行業中有 3 種類型的表面：

直接產品接觸：直接接觸制成品(或作為最終產品一部分的子產品)，且極可能轉移殘留物和污染物。

間接產品接觸：靠近敞口的產品，并且殘留物和污染物有很小或中等可能性轉移到產品中，通常通過載體(操作員、氣流)。

非產品接觸：不直接接觸制成品，也不靠近敞口的產品。不可能轉移殘留物和污染物。

1.  風險分析(FMECA)

凍干機具有間接產品接觸表面(見圖1)：托盤、用于存放待凍干的小瓶(允許其轉移和裝載)和板層(設備的內部部分)，用于支撐托盤：

FIGURE 1  圖1

2.一些定義

故障模式：某事物可能出現故障的方式或模式。故障是指任何錯誤或缺陷，尤其是影響客戶的錯誤或缺陷，可能是潛在的，也可能是實際的。

潛在故障模式：這是每種可能的故障模式，但故障不一定會發生。它通常回答以下問題：-產品或工藝可能以何種方式發生故障?-組件如何無法滿足規范的要求?

潛在故障原因：可分配給每種故障模式的所有原因。

3. 潛在故障模式分析

潛在故障模式 (N°1) = 先前生產的產品 (A) 中的 API 殘留物灑在托盤上且未經有效清理，可能會間接轉移到下一個要凍干的產品小瓶中 (B)。

潛在故障模式 (Nº2) = 微生物、內毒素或清潔劑、之前清潔的殘留產品可以間接轉移到下一個要凍干的產品的小瓶中 (B)。

通過評估潛在故障模式，我們可以發現生產的產品中存在以下潛在污染物及其來源：

潛在故障原因 (N°1) = 空氣中的殘留物從先前的產品轉移而來，由于凍干機中抽真空，氣流可能會將表面的殘留物沖走，這些殘留物可能會飄散在空氣中，而這些空氣中的殘留物可能會沉積在小瓶中。

潛在故障原因 (N°2) = 由于凍干機腔體重新加壓導致空氣中的殘留物轉移，氣流可能會將表面的殘留物沖走，這些殘留物可能會飄散在空氣中，而這些空氣中的殘留物可能會沉積在小瓶中。

潛在故障原因(N°3) = 由于凍干機擱架移動(小瓶密封階段)而導致的轉移，表面底部的殘留物可能會脫落、掉落并落入小瓶中。

注 1 ：我們可以在此確定，故障模式的相關性不在于產品 (B) 可以從貨架上拾取產品 (A) 的殘留物，而在于殘留物可以間接轉移到下一個小瓶產品 (B)

注 2 ：正如對潔凈室的假設一樣，微生物并不是“自由漂浮”的，它們需要一種運輸方式才能到達產品，這種運輸方式就是殘留的空氣傳播顆粒。

4.  潛在故障模式可能性評估-工程視角

從凍干過程、設備運行和工程來看，我們可以認為這些故障模式發生的可能性非常低或幾乎不存在，原因是：

4.1). 藥瓶部分密閉，不會為殘留物和/或污染物進入藥瓶提供方便和/或直接的通道。參見圖 2：

FIGURE 2  圖2

4.2)在凍干過程中的高真空階段(圖3)，任何殘留物和污染物在空氣中都可能被拉向抽真空口(蝶閥 - 相機和冷凝器之間的連接)。同時，小瓶中的空氣被向上拉出，方向與室內空氣相同，從而降低了受污染的空氣進入小瓶的可能性。

4.3)在腔室復壓期間，腔室表面的任何松散殘留物都已經隨空氣傳播并通過真空口排出，此外，隨著小瓶被塞住，轉移到小瓶中的可能性變得接近于零。

4.4)在藥瓶密封階段(圖3)，架子在移動，任何松散的殘留物和/或污染物可能會在此過程中脫落，但很可能只會垂直落下，而不會直接落入部分密閉的小瓶中。

FIGURE 3  圖3

4.5)。由于小瓶破損或破裂而產生的物理玻璃顆粒污染也極不可能通過空氣傳播。這些顆粒和破損的小瓶在腔室卸載時用手清除、在清洗過程中用水清除。我們還可以確定“目視清潔”標準就足夠了。

潛在故障模式可能性評估-工藝視角

5.1) 與直接接觸產品表面的設備相比，其“粘附或頑固”殘留物更難清除，而對于凍干機來說，“松散粘附”的殘留物代表了最差情況，具有諷刺意味的是，這些分子很容易被流水去除。因此，保留上一產品殘留物的可能性幾乎為零。

5.2) 凍干產品通常設計為僅用水復溶以供患者使用。因此，從QbD可知，這些產品殘留物可以在清潔過程中僅用水去除。此外，大多數具有自動CIP(在線清洗)循環的現代凍干機僅使用WFI水進行操作，而無需添加任何類型的洗滌劑或清潔溶液。

6.  GMP關鍵性評估

對于本次評估，我們將建立：

損害的嚴重程度 (S) = 1 至 5(無患者損害 - 嚴重/災難性患者損害)

發生的可能性 (P) = 1 至 5(不太可能發生 - 經常發生)

關鍵程度 (CR) = S x P

CR1 = 高關鍵性 – 建立風險緩解行動和關鍵控制點是必要且重要的。

CR2 = 中關鍵性 - 根據獲得的RPN(風險優先級數)、行動和關鍵控制點需求進行評估。

·CR3 = 低關鍵性 – 無需采取任何行動，風險可接受且可控。

7. 風險優先數(RPN)計算

對于本次評估，我們將建立：

檢測 (D) = 1 至 5(100% 可檢測 - 不可檢測)

風險優先級數(RPN)= S x P x D

8. 評估結論

每種故障模式的GMP關鍵性都是低(CR3)，因此風險是可控的，不需要采取重大的緩解和控制措施。盡管嚴重程度(對于患者而言)非常高，但實際發生的可能性卻微不足道(我們已經在上文中從工程和制藥的角度證明了這一點)。

那么，為什么要對這類設備進行清潔驗證呢?

除了通常的理由...“這是一項監管要求”(因為cGMP標準和相關指南強調了每次裝載前清潔和滅菌凍干機的重要性，以確保無菌過程，不受微生物和顆粒污染)，并且根據上述分析，我們可以提供：

根據PRN計算和“檢測”系統評估，我們獲得了不同的優先級值，我們必須(根據我們特定的風險分析SOP)規劃預防措施和/或工藝改進，以確保檢測到這些潛在的故障模式和/或將其最小化。

清潔驗證是那些“預防性”措施之一，因為我們認為“當前控制”措施不夠充分，因為成品取樣和質量控制不具有代表性，沒有使用經過驗證的技術“尋找”其他產品的化學污染痕跡水平。

由于凍干機的設計(被認為是無菌加工的延伸)，操作員必須手動干預裝載、卸載和收集破損的小瓶(增加了微生物污染的可能性)，因此從微生物的角度來說，清潔驗證是相關的。

我們不僅要重視凍干機擱板的滅菌，還要重視小瓶裝載托盤的滅菌(通常，該過程在高壓滅菌器中進行)。

我們假設凍干機存在微生物污染的可能性，因此必須對其進行滅菌;我們還確定微生物不是自由漂浮的，需要通過運輸方式(任何種類的顆粒)才能通過空氣傳播有效地污染產品;然后清潔設備以消除這些顆粒并“驗證清潔”似乎是合理的邏輯。

我們必須進行FMECA評估，特別是針對我們的凍干機技術，了解其運行方式和自身的工程設計，以便充分的評估風險。

凍干機清潔驗證限度

這是我多次介紹過的另一個主題(第一次是在 2000 年蘇黎世的一次技術會議上)，但從未演變成正式的清潔備忘錄。凍干機(冷凍干燥機)的內部表面通常被稱為“間接產品接觸表面”。為了清楚起見，我通常將表面分為三類：

直接產品接觸表面 (DPCS)：可能直接接觸成品的表面，通?？梢院侠眍A期殘留物會轉移到產品上。

間接產品接觸表面 (IPCS)：不直接接觸成品但與敞開的產品非常接近，且殘留物很有可能轉移到產品上的表面，通常是通過空氣或操作員等媒介。

非產品接觸表面 (NPCS)：不直接接觸成品且不靠近敞開產品的表面。

請注意這些通常是我使用的分類;其他人可能會以不同的方式定義它們。還請注意，使用相同的分類，有些人可能會將某些表面放在不同的分類中。例如，一些公司可能會將用于緩沖液制備罐視為IPCS，因為該表面不直接接觸含有藥物物質的產品。我通常會將其歸類為DPCS，因為緩沖罐中的殘留物會通過制造的緩沖液清楚地轉移到下一個產品中。但請注意，盡管我們可能對緩沖罐進行不同的分類，但殘留物顯然會通過制造的緩沖液轉移到下一個產品中。但請注意，盡管我們可能對緩沖罐進行不同的分類，但在如何設置限度方面，我們通常會以相同的方式處理它。

有了上述介紹，我們現在來討論感興趣的問題，第 1 部分是如何為小瓶凍干的凍干機設置限度。

回到表面的分類，凍干機的內表面通常被視為間接產品接觸表面。也就是說，在凍干過程中，GMP產品(即“良好”或“可銷售”產品)不會直接與內表面接觸。是的，產品可能會接觸貨架，因為在裝載凍干機時，藥瓶翻倒導致產品灑落在貨架上，或者在凍干循環期間，藥瓶破損導致產品接觸貨架。但是，通過這些機制接觸貨架的產品不是批準批次中的一部分。因此，說貨架上的殘留物可以直接接觸成品是不恰當的。需要澄清的是，通過溢出或破損的藥瓶接觸貨架的產品與清潔驗證有關，但它的相關性不在于產品可以從貨架上拾取殘留物，而在于殘留物可以間接轉移到下一個成品的藥瓶中。

在討論限度之前，讓我們先討論一下清潔的冷凍干燥物表面上的殘留物轉移到下一個成品的方式。最合理的方式是通過空氣轉移。當冷凍干燥物被抽真空時，氣流可能會將表面上的殘留物移走，這些殘留物可能會飄散在空氣中，而這些飄散在空氣中的殘留物可能會沉積在小瓶中。第二種機制是，在冷凍干燥物再加壓過程中，殘留物可能會飄散在空氣中，并可能沉積在小瓶中。第三種機制是，在架子移動過程中，架子底部的殘留物會脫落，導致殘留物掉落并可能落入小瓶中。

可以合理地認為，雖然這些是可能的機制，但它們不太可能。原因之一是部分封閉的小瓶不會為殘留物進入小瓶創造一條簡單的通道。其次，在抽空腔室時，表面上任何變成空氣的殘留物都可能被拉向抽空口的方向。任何部分封閉的小瓶的開口路徑都可能是一條曲折的路徑。同時，小瓶中的空氣被向上拉出，從而降低了空氣(包含任何松散的空氣殘留物)進入小瓶的可能性。第三，在腔室再加壓期間，腔室表面上的任何松散殘留物都已經變成空氣;此外，隨著小瓶被封閉，轉移到小瓶中的可能性接近于零。第四，除非架子在抽空過程中移動，否則任何脫落的殘留物都可能只會垂直落下，這不是進入部分封閉的小瓶的通道。

就凍干機而言，另一個問題是，最有問題的是松散粘附的殘留物。頑固的殘留物不太可能隨空氣傳播。請注意，這與 DPCS 最關鍵的問題相反。對于 DPCS 來說，最令人擔憂的是那些最頑固的殘留物。具有諷刺意味的是，那些松散粘附的殘留物(在 IPCS 上)只需流水即可輕松去除。與此相關的另一個問題是，凍干產品通常僅用水溶解以供患者使用。這表明，清潔前表面上的任何殘留物都可以通過僅用水清潔輕松去除(這也是水通常是凍干機唯一使用的清潔溶液的原因之一)。

請注意，到目前為止，我們考慮的是成品的殘留物。另一個令人擔憂的問題是玻璃殘留物，如果小瓶破裂或破損，可能會出現這種情況。這里的情況是，可能需要人工干預才能從貨架上清除玻璃殘留物。此外，玻璃顆粒不太可能以任何方式飄散在空氣中。最后，那些玻璃“納米顆粒”(我不知道在這種情況下是否真的能找到這些顆粒)很可能只需流水即可去除。

好的，現在我們準備討論設置限度。請記住，我們討論的是間接產品污染，通常是通過空氣傳播。我們如何將腔體表面的測量值與小瓶中產品的潛在污染聯系起來呢?答案是，這很難做到。原因之一是，如果發生再污染，腔體中的每個小瓶不太可能均勻地受到相同程度的污染。與架子中間的小瓶相比，外面的小瓶可能更容易受到污染。換個角度來看。我并不是說外面的小瓶容易受到污染;前面的說法是與里面的小瓶相比。在這兩種情況下，大多數情況下污染的可能性都非常低。

在我 2000 年蘇黎世的演講中，我提出了幾種設定限度的方案，這些方案基于假設所有殘留物在腔室表面都會變成空氣，然后落入部分封閉的小瓶中。例如，一種方案提出了一種情況，即殘留物均勻分散在冷凍干燥腔室內，然后假設每個小瓶的體積中可能沉積空氣中的殘留物。雖然可以考慮這些方案，但它們通常會得出這樣的結論：目視清潔是可以接受的。然而，這些方案中的一些假設可能并不完全現實(例如，每個小瓶都可能受到相同程度的污染)。因此，雖然這些方案可能值得考慮，但通常的做法是通過以下三種方式之一設定小瓶凍干清潔的限度：

1.  表面必須看上去清潔。

2.表面必須看起來干凈，并且拭子樣本必須低于某個默認值，例如 10 ppm TOC。

3.表面必須視覺清潔，并且表面殘留物水平不得超過相鄰 DPCS 上可接受的水平。

第三個選項的理由是，與DPCS相比，IPCS的風險較低;因此，如果 IPCS 符合相同的標準，風險應該是可以接受的。我們應該記住，在這種情況下沒有理想的方法來設定限度。但我相信這些選項在大多數情況下都能提供足夠的保護。

至此，我們介紹了凍干機的一些基本問題，并就小瓶凍干限度設定情況進行了更多討論。下個月(第2部分)我們將介紹散裝材料凍干的問題。

Part 2

這是關于凍干機(冷凍干燥機)的三部分清潔備忘錄系列的第二部分。上個月，我們討論了一些一般性問題，但重點是小瓶凍干。本月的重點將放在散裝材料的凍干上，這些材料通常放在托盤上(或托盤內)。上個月討論的許多與殘留物從表面轉移到成品相關的問題也適用于此，因此最好在閱讀本清潔備忘錄之前先閱讀那份清潔備忘錄。

散裝托盤凍干和小瓶凍干之間的主要區別在于產品是否容易接觸到可能隨空氣傳播的殘留物。記得上個月我們說過，腔室表面污染的主要途徑之一是松散粘附的表面殘留物隨空氣傳播。因此，根據托盤的性質，風險程度可能不同。

如果將材料(液體或半固體糊狀物)放在敞開的不銹鋼托盤上，則有兩個問題。一個是產品可能更容易(與部分封閉的小瓶情況相比)隨空氣傳播。如果產品被掃出凍干室，那么主要問題就是產品的產量。如果將一個托盤中的產品放在另一個托盤中的產品上，則不必擔心交叉污染(假設所有托盤中的產品相同)。但是，如果每個托盤代表某個批次，那么批次完整性可能是一個問題?？赡苡幸恍┓椒梢詫⑦@種情況降到最低，例如使用某種類型的蓋子。然而，這應該作為凍干循環設計的一部分。

第二個擔憂，也是與清潔驗證更相關的擔憂，是清潔表面上先前產品的殘留物可能會飄散在空氣中。在這種情況下，與部分封閉的小瓶情況相比，空氣中的殘留物(來自凍干表面)沉積在產品上的可能性更高。需要澄清的是，我并不是說可能性很高;我只是說與小瓶凍干相比，這種情況下的概率更高。話雖如此，擱板上的殘留物也不太可能飄散在空氣中。為什么?因為對于托盤凍干，與小瓶的總表面積相比，托盤的表面積(與擱板接觸)可能會更大程度地阻塞擱板表面。

第三個擔憂是，如果表面殘留物飄散在空氣中，它們更有可能沉積在被凍干材料的頂部。這意味著，除非有后續步驟使殘留物在產品總量中均勻分布(例如通過研磨)，否則下一批產品的一小部分可能優先含有這些殘留物。從某種意義上說，這與小瓶凍干沒有什么不同，在小瓶凍干中，空氣中的殘留物不會均勻地沉積在每個小瓶中。

不銹鋼托盤的第四個問題是它們應該清洗和重復使用。因此，托盤的內表面是直接與產品接觸的表面。在其他條件相同的情況下，這些托盤代表著更高的交叉污染風險。此外，要意識到從托盤表面轉移到下一個制造產品的任何污染物可能只會優先污染該托盤中接下來加工的后續產品的一部分。

通過使用某些一次性塑料托盤系統(例如 Gore 的 Lyoguard 托盤)，可以避免托盤凍干中的一些問題。使用這些托盤，空氣中的殘留物污染產品的可能性很小。Lyoguard托盤是塑料的，由聚丙烯制成，上表面是膨脹聚四氟乙烯。膨脹聚四氟乙烯可透過空氣和水蒸氣，但不能透過顆?；蚣毦?。這些托盤的一端有一個螺帽開口，用于添加要凍干的產品。由于托盤代表一個“封閉”系統(即，對顆粒和細菌封閉;顯然必須對空氣和水蒸氣開放)，因此基本上可以消除托盤內產品流出或外部顆粒殘留物進入的現象。

由于這種托盤是一次性使用的(一次性的)，因此不必擔心塑料托盤本身會污染下一個產品(這些一次性或一次性系統的另一個優點，至少從清潔驗證的角度來看)。

這就引出了為凍干機清潔過程設定限度的問題。在這里，我們必須區分凍干機的間接產品接觸表面和不銹鋼托盤的直接產品接觸表面。當然，對于不銹鋼托盤，內表面應視為產品接觸表面，并根據表面積和“批量大小”進行限度?？赡苓€應謹慎地增加一個額外的安全系數，以處理直接產品接觸表面和間接產品接觸表面殘留物的累積效應。

使用 Lyoguard 型托盤時，情況有所不同。嗯，從托盤本身的角度來看，情況有所不同，因為它們是一次性的。雖然可能可以提出仍然清潔凍干機但不進行清潔驗證的理由，但這可能行不通。雖然可以提出殘留物不會進入一次性托盤的理由，但另一個可能的問題是托盤外部的殘留物以及在凍干后從托盤中取出產品時可能對產品造成的污染。正是出于這個原因，清潔驗證可能仍應進行，盡管可能只是以目視清潔為標準。

需要記住的是，對于小瓶或托盤系統，并沒有一個確定的方法。但是，本清潔備忘錄和上一份清潔備忘錄應提供風險評估中需要考慮的問題。

Part 3

這是凍干機清潔備忘錄系列的第三部分。到目前為止，我們已經討論了一些一般性問題，然后分別詳細討論了小瓶凍干和托盤凍干。本月，我們將討論進行凍干機清潔驗證的監管基礎。

如果(在之前的清潔備忘錄中已經討論過)凍干室表面污染的可能性很小，為什么每個人似乎都進行了清潔驗證?一個可能的原因是，FDA 1993 年的《注射用藥物凍干檢查指南》草案似乎假定了凍干機的清潔驗證。以下是該文件中的幾條陳述，每條陳述后面都有我的評論：

“為了最大限度地減少油蒸氣遷移，一些凍干機在真空泵和腔室之間設計了一條曲折的通道。例如，一位制造商在帶有內部冷凝器的凍干機中，在真空泵和腔室之間的管路中安裝了一個油阱。也可以通過在凍干后對腔室表面進行取樣來識別泄漏，以檢查污染物。可以得出結論，如果在凍干后在腔室表面發現污染，那么腔室中的劑量單位也可能受到污染。作為驗證凍干室清潔的一部分，在清潔之前和之后對表面進行取樣是一種很好的做法。”重點補充

請注意，關于清潔過程前后取樣的這一陳述的背景與凍干過程本身中的油/液體泄漏有關(而不是清潔過程后殘留的殘留物)。令人擔憂的是，如果在抽空階段發生此類泄漏，這些油/液體可能會揮發并污染該周期中生產的產品。請注意，這里關注的不是顆粒，而是蒸汽。而且，我認為蒸汽(與顆粒相比)更有可能進入打開的小瓶中。

還請注意，聲明要求在清潔過程之前和之后測試表面。通常在清潔驗證中，清潔前無需測試殘留物;可以合理地假設，在大多數情況下，表面在生產過程后會被弄臟。這似乎是 FDA 2001 年第二季度人類藥物 CGMP 說明中固有的內容，其中提出了一個問題：“公司是否必須量化設備表面的殘留物量以支持清潔程序的驗證?”給出的答案是“在驗證初始清潔程序時，公司無需量化制造產品后和清潔前在驗證過程中殘留的化學污染水平。”為什么冷凍干燥清潔與其他類型的工藝清潔方法不同?我無法回答 FDA 的邏輯，但根據所表達的擔憂，它確實似乎是合理的。在冷凍干燥示例中，關注的不是清潔會如何影響下一個產品。相反，關注的是確定在制造上一個產品期間可能發生的問題，這可能會影響上一個產品的質量。我認為這里的邏輯是，這些泄漏的油/液體可以通過后續的清潔過程充分去除。在這種情況下，如果僅在清潔后檢查表面，可能無法盡早發現之前產品受到污染的可能性。還要注意的是，凍干機驗證指南是 20 多年前編寫的，因此凍干機制造商可能已經解決了泄漏問題(但從另一個角度來看，FDA清潔驗證指南也是在同一年編寫的)。

以下是 FDA 凍干指南的第二條聲明：

“通常，凍干機應在每次循環后進行滅菌，因為擱板支撐桿可能會受到污染。此外，取出小瓶和清潔腔室的物理動作可能會增加污染程度。”

請注意，這里對滅菌要求的擔憂是微生物污染。此外，重點似乎是擱板支撐桿。隱含的假設是微生物污染可能以某種方式進入小瓶，無論是在抽空/排氣循環期間，還是在擱板移動期間，因為在循環結束時瓶塞完全就位在小瓶中。這是否是一個合理的假設，我猶豫不決。然而，這似乎是大多數制藥商的隱含假設，因為凍干腔室滅菌是一種常見的做法。

FDA 在下一個聲明中明確了這一假設：

“顯然，由于存在直接的污染途徑，因此需要在批次之間對凍干機腔體進行滅菌。”重點強調

我之前關于制藥商對微生物污染的可能性做出同樣隱含假設的說法可能是錯誤的?？赡苤皇腔谶@第三個陳述(滅菌需求的“顯而易見性”)，企業可能會覺得，當做出這樣的明確陳述時，不值得爭論。

討論凍干腔室滅菌似乎有點偏離主題。但我認為并非如此。假設需要對凍干腔室進行滅菌，顯然會導致相關的假設，即凍干腔室必須清潔(并且必須驗證清潔情況)。為什么這么說?很簡單，如果凍干腔室應該在冷凍循環之間進行滅菌，那么原因是微生物可以以某種方式轉移到部分封閉的小瓶中。如果確實發生這種情況，可以合理地假設那些污染生物不是“自由漂浮”的微生物，而是包含在某種顆粒中或顆粒上的微生物。這是潔凈室的假設，沒有理由相信凍干腔室的情況會有所不同。因此，如果在冷凍循環期間微生物可以污染小瓶中的產品，則可以合理地假設顆粒可以污染同一產品。此外，這些顆?？赡苁乔鍧嵑罅粝碌臍埩粑?。如果這看起來像是合理的邏輯，那么這也許是為什么適合對凍干機進行清潔驗證的最佳解釋。

需要澄清的是，當我提到污染小瓶中產品的顆粒時，我不一定指的是可能使注射產品使用復雜化的不溶性顆粒。如果清潔后留下的顆粒是前一種產品的殘留物，那么這些殘留物很可能是水溶性的，一旦重新配制后續產品，它們就會溶解。

最后澄清一點。有人認為，冷凍干燥后留下的任何殘留物都會在隨后的滅菌過程中降解。雖然這可能是真的，但它并沒有解決“為什么要進行清潔驗證?”的問題。顯然，我們不想說，無論留下多少殘留物，都會通過滅菌過程處理，所以我們不必進行清潔驗證(也就是說，我們可能會清潔，但不必驗證清潔情況)。我認為我們處于這樣的情況：如果我們認為需要滅菌，那么我們也應該在滅菌周期之前驗證清潔情況，這是有道理的。